Tra l’ ottobre del 2013 ed aprile del 2014 si è registrata nella Polinesia Francese la più vasta epidemia da Zika virus (ZIKV) mai riportata, con oltre 32000 casi sospetti. Dal 2014 lo ZIKV si è diffuso in altre isole del Pacifico e da marzo del 2015 in Brasile. Più recentemente, milioni di brasiliani risultano infettati dal virus, che si sta rapidamente diffondendo nelle Americhe. L’infezione e’ trasmessa primariamente dalla zanzara ‘Aedes aegypti’, sebbene la trasmissione sessuale sia stata, pur raramente, descritta e diverse altre vie secondarie di trasmissione siano state ipotizzate. L’infezione è raramente aggressiva, manifestandosi tipicamente come una febbre di breve durata, associata a rash tipicamente maculo-papulare, cefalea, artro-mialgie e/o congiuntivite non purulenta, o decorrendo completamente asintomatica. Dal 1 febbraio 2016 la WHO ha ipotizzato un rapporto di causa-effetto tra l’infezione virale e la comparsa di disturbi neurologici, come di malformazioni neonatali o di sequele oftalmologiche.
L’articolo pubblicato su ‘Lancet’ a fine febbraio 2016 è il primo report su una significativa serie consecutiva di pazienti della Polinesia Francese che hanno sviluppato, tra Novembre del 2013 e Febbraio del 2014, in coincidenza del picco epidemico dello ZIKV, la sindrome di Guillain-Barré (SGB), una poliradiculopatia immuno-mediata con paralisi flaccida acuto/sub-acuta.
L’articolo riporta un accurato studio caso-controllo, volto a verificare l’ipotesi che lo ZIKV, in presenza o meno di una contemporanea o sequenziale infezione da virus dengue (circolante nella stessa zona ed occasionalmente già associato allo sviluppo della SGB), rappresenti un fattore coinvolto nella patogenesi di tale complicanza neurologica. Sono stati, pertanto, valutati i 42 pazienti che complessivamente hanno manifestato la SGB durante l’epidemia di ZIKV, confrontandoli con due gruppi di controllo, paragonabili per età (entro un range di 10 anni), sesso ed isola di residenza. Per stimare la diffusione di ZIKV nella popolazione generale, il primo gruppo di controllo è stato rappresentato da 98 pazienti venuti all’osservazione nello stesso periodo (entro 7 giorni dalla data di ricovero del ‘caso’ di SGB) per patologia non febbrile. Per valutare, poi, il possibile ruolo di una precedente infezione da virus dengue nello sviluppo della SGB nel paziente con infezione da ZIKV, un secondo gruppo di controllo di 70 pazienti è stato reclutato tra coloro nei quali la ricerca del genoma virale (RT-PCR) ha confermato l’infezione da ZIKV, ma che non hanno sviluppato alcuna complicanza neurologica.
Il primo caso di SGB è stato riportato alla 5^ settimana di circolazione dello ZIKV, mentre i picchi epidemici di ZIKV e di casi di SGB sono stati raggiunti alla 9^ e 12^ settimana, rispettivamente. Considerando i 42 casi di SGB complessivamente registrati durante l’epidemia di ZIKV ed il tasso di attacco epidemico nella popolazione generale del 66%, si è stimato un rischio di SGB di 0.24 ogni 1000 infezioni da ZIKV. L’età mediana dei pazienti con SGB è stato di 42 anni, di cui 31 (74%) maschi e 90% nati nella Polinesia Francese. La maggior parte dei pazienti (88%) aveva manifestato una recente sindrome virale (entro una mediana di 6 giorni dall’esordio delle manifestazioni neurologiche) con rash (81%), artralgie (74%) e febbre (58%) quali sintomi più comuni. I casi di SGB si sono caratterizzati per una rapida progressione al ‘nadir’ (mediana di 6 giorni dall’inizio dei sintomi) ed una breve fase di ‘plateau’ (mediana di 4 giorni). La valutazione elettrofisiologica, praticata in tutti i pazienti con SGB, ha evidenziato una grave alterazione della conduzione nei segmenti nervosi distali, senza sostanziale rallentamento o blocco nei segmenti motori nervosi intermedi od alterazione dei potenziali sensitivi, compatibile con una neuropatia acuta motoria assonale (AMAN). La presentazione clinica della SGB al ricovero si caratterizzava per debolezza muscolare generalizzata (74%), con incapacità a camminare (44%) e, comunemente, paralisi facciale (64%). Il 38% dei pazienti è stato trasferito in unità di terapia intensiva ed il 29% ha richiesto assistenza respiratoria. In tutti i casi si è praticata infusione di Immunoglobuline ed in 1 anche plasmaferesi. Non sono stati riportati casi fatali e, a 3 mesi dalla dimissione, il 57% dei pazienti era in grado di camminare senza assistenza. L’infezione acuta da ZIKV, documentabile con RT-PCR (presente in tutti i pazienti del gruppo di controllo ‘2’) non è stata rilevata in nessuno dei ‘casi’ con SGB; confermando le osservazioni cliniche (soprattutto assenza di febbre), dunque, nessun paziente con SGB era ancora viremico al momento dell’ospedalizzazione. La recente infezione da ZIKV è stata invece supportata dal riscontro di anticorpi IgM specifici nel 93% dei casi con SGB e nel 17% dei pazienti del gruppo di controllo ‘1’. Il 74% dei pazienti con SGB presentava IgM specifiche per ZIKV ma non verso il virus dengue ed il 19% IgM specifiche per entrambi i virus, suggerendo che la risposta verso il virus dengue potrebbe risultare da una cross-reattività. Combinando i risultati di IgM ed IgG specifici verso lo ZIKV, una pregressa infezione da ZIKV era documentabile nel 98% dei casi con SGB e nel 36% dei pazienti del gruppo di controllo ‘1’. Infine, anticorpi neutralizzanti contro lo ZIKV sono stati osservati nel 100% dei pazienti con SGB e nel 56% dei pazienti del gruppo di controllo ‘1’. Una pregressa storia di dengue (IgG) è stata comunemente riscontrata nei casi (95%), senza differenze di rilievo con i gruppi di controllo ‘1’ (89%) e ‘2’ (83%). Le differenze sono risultate ulteriormente ridotte dopo stratificazione per presenza di IgG specifiche per ZIKV, suggerendo che le risposte umorali elicitate dallo ZIKV possano aver stimolato una transitoria risposta anamnestica di IgG anti-dengue. I test sierologici per Campylobacter jejuni, HIV, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus e Herpes simplex virus tipo 1 e 2 sono risultati tutti negativi.
Tra i meccanismi molecolari contribuenti alla patogenesi della SGB, è stato descritto in letteratura un largo spettro di auto-anticorpi IgG anti-glicolipidi, diretti soprattutto verso i gangliosidi. In questo studio caso-controllo, solo nel 31% dei casi con SGB (13 pazienti) è stato possibile documentare una reattività significativa verso differenti glicolipidi e nel 24% (10 pazienti) una reattività dubbia. Di questi 23 pazienti, 17 presentavano reattività specifica verso il glicolipide GA1. Considerando che in meno del 50% dei pazienti è stata evidenziata una significativa risposta autoimmune verso glicolipidi, si può ipotizzare che meccanismi di neurotossicità virale abbiano un ruolo diretto, ma ancora non chiarito, nella patogenesi di questa temibile manifestazione neurologica.
Guillain-Barré Syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia: a case-control study
Cao-Lormeau VM, Blake A, Mons S, Lastère S, Roche C, Vanhomwegen J, Dub T, Baudouin L, Teissier A, Larre P, Vial AL, Decam C, Choumet V, Halstead SK, Willison HJ, Musset L, Manuguerra JC, Despres P, Fournier E, Mallet HP, Musso D, Fontanet A, Neil J, Ghawché F.
Lancet. 2016 Feb 29. pii: S0140-6736(16)00562-6. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00562-6. [Epub ahead of print]