Recentemente l’FDA e l’EMA hanno autorizzato l’immissione in commercio del Bay 94-9027. Sviluppato per l’emofilia A grave, il BAY 94-9027 è una molecola di fattore VIII ricombinante peghilato e troncato nel domino B.
Il Bay 94-9027 è sintetizzato a partire da una linea di cellule umane chiamata HKB21, un ibrido di cellule HEK293 e una linea di cellule B umane, e con una molecola di polietilenglicole (PEG) specificatamente attaccata a un residuo di cisteina ingegnerizzato all’interno della proteina del fattore.
In uno studio di fase 1 (NCT01184820) Bay 94-9027 è stato paragonato al rFVIII – Kogenate. Questo studio, condotto in 14 soggettti con emofilia grave A, è stato in grado di dimostrare l’assoluta sicurezza di Bay 94-9027 e nel contempo non ha osservato lo sviluppo di inibitori contro il fattore rFVIII PEG. Inoltre è stata misurata l’attività plasmatica del FVIII sia mediante test cromogenici che con il metodo one-stage con acido ellagico. E’ stata così documentata un’emivita media del BAY 94-9027 di 19 ore, circa 1,4 volte quella del fattore VIII ricombinante standard.
Successivamente sulla base dei risultati dello studio di fase 1, è stato progettato uno studio di fase 2/3 multicentrico, aperto e parzialmente randomizzato (NCT01580293; PROTECT FVIII) per valutare in un trial di 36 settimane la sicurezza e l’efficacia di Bay 94-9027 sia in corso di trattamenti on-demand che per quelli in regime di profilassi con vari dosaggi del farmaco. I pazienti con emofilia A grave arruolati, precedentemente trattati con più di 150 giorni di esposizione, sono stati 134 con un’età compresa tra 12 e 65 anni.
I pazienti in regime di profilassi prima dell’arruolamento sono stati eleggibili solo per il trattamento profilattico con BAY 94-9027, mentre quelli precedentemente trattati a domanda hanno avuto la possibilità di scegliere di continuare con lo stesso regime terapeutico o di entrare nel braccio di profilassi.
I pazienti nel braccio di profilassi (114 persone) hanno ricevuto 25 UI / kg di BAY 94-9027 due volte a settimana per un periodo di osservazione di 10 settimane. Per le seguenti 26 settimane, 86 dei 97 pazienti che presentavano meno di un sanguinamento nel periodo di osservazione sono stati randomizzati in due sottogruppi: il primo ha ricevuto una dose di 45 UI / kg di BAY 94-9027 ogni cinque giorni (43 persone) il secondo invece di 60 UI / kg di BAY 94-9027 ogni sette giorni (43 persone). Le altre 11 persone e le rimanenti 13 persone che hanno avuto più di un sanguinamento nel periodo di osservazione hanno continuato con 30-40 UI / kg di BAY 94-9027 due volte a settimana.
L’ABR (l’indice di sanguinamento che un soggetto realizza nell’arco di un anno) in corso di regime di profilassi è stato di 3,9 in quelli trattati due volte a settimana, 1,9 in quelli trattati ogni cinque giorni e di 0,96 in quelli che potevano mantenere un intervallo di trattamento di sette giorni. In totale i sanguinamenti dei pazienti arruolati sono stati 702 e nel 90.6% (636) sono stati controllati con una o due infusioni. Il trattamento con BAY 94-9027 è stato generalmente ben tollerato e nessun paziente ha sviluppato inibitori del FVIII durante lo studio.
Lo studio PROTECT VIII, sulla base dei risultati, sembra dimostrare di aver raggiunto il suo obiettivo principale. Se lo studio in fase 1 doveva dimostrare l’assoluta sicurezza e una più lunga emivita di BAY 94-9027 nello studio in fase 2/3 ha dimostrato un’controllo efficace dell’emostasi, sia in corso di profilassi che in corso di trattamento on demand anche con intervalli terapeutici sino a 7 giorni.
Attualmente è in fase di valutazione un’ulteriore studio multicentrico di fase III aperto non randomizzato (NCT01775618, PROTECT VIII Kids) per studiare l’efficacia e la sicurezza di BAY 94-9027 anche in età pediatrica ovvero in bambini con emofilia A grave precedentemente trattati di età inferiore ai 12 anni.
Lo studio è stato completato di recente ma i risultati finali non sono ancora stati pubblicati per intero. I bambini hanno iniziato la profilassi con BAY 94-9027 a 25 UI / kg due volte a settimana, 45 UI / kg ogni cinque giorni o 60 UI / kg una volta alla settimana, a discrezione dello sperimentatore.
Nell’ultimo rapporto sull’andamento dello studio è stato riferito che sono stati trattati 61 bambini (32 di età inferiore ai 6 anni) e per otto su 15 (53%) di coloro che hanno iniziato un trattamento una volta alla settimana si è reso necessario aumentare la frequenza di trattamento ogni cinque giorni (sei bambini) o due volte alla settimana (due bambini). Il tasso di sanguinamento annuale mediano su tutti i bracci di trattamento era di 2,87 per tutti i sanguinamenti, zero per sanguinamenti spontanei e zero per emorragie articolari.
Quasi tutti i sanguinamenti (92%) sono stati trattati con successo con una o due infusioni; un quarto dei bambini non ha sanguinato durante il periodo di studio. Tre bambini che hanno manifestato sintomi di ipersensibilità e cinque, che hanno mostrato una perdita di efficacia di BAY 94-9026, sono stati ritirati dallo studio. Non sono stati rilevati inibitori anti-FVIII. Dati più precisi saranno disponibili al termine dei dati statistici dello studio
Un tema di cui si è discute molto nel mondo della ricerca è la problematica relativa alla sicurezza dei farmaci peghilati. Sulla base di altre ricerche, a cui ora si aggiungono queste esperienze, la sicurezza a breve termine delle molecole peghilate è oramai certa. A conforto di queste dimostrazioni abbiamo il riscontro che anche altre classi terapeutiche peghilate non hanno mostrato conseguenze negative in pazienti trattati a lungo termine.
Tuttavia, ci preme ricordare che due sono le osservazioni che i ricercatori sottolineano. La prima è riferita all’uso di alte dosi di PEG che, a differenza di quanto avviene nelle altre classi di farmaci, devono essere utilizzate in emofilia. La seconda è di valutare che nel caso dell’emofilia alle alte dosi dobbiamo aggiungere che tale trattamento viene protratto a vita. Questo è tanto più vero in ambito pediatrico. Non è dato sapere attualmente se, appunto a lungo termine, potremo riscontrare danni in specie in ambito renale. Sarà difficile confermare o smentire qualsiasi rischio associato con l’uso protratto di prodotti peghilati senza studi osservazionali a lungo termine.
Comunque sia, alla luce di questi risultati, il Bay 94-9027 rappresenterà a breve un’ulteriore presidio a disposizione degli ematologi per una più mirata e personalizzata terapia dell’emofilia.
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