Interessante studio osservazionale effettuato con una estensione oltre i cinque anni dello studio Protect VIII (BAY 94-9027).
Negli ultimi decenni la letteratura internazionale ha ampiamente dimostrato che per i pazienti con emofilia A la terapia sostitutiva in profilassi di routine è in grado di ridurre o prevenire efficacemente incidenti emorragici e in definitiva preservare la funzione articolare a lungo termine.
Tuttavia nonostante i benefici accertati della profilassi, sono sempre stati presenti numerosi ostacoli alla sua realizzazione e tra questi i più significativi sono la mancanza di aderenza ottimale alla prescrizione, lo stile di vita e la reticenza alle frequenti venopunture. Tutto questo ha rappresentato sempre un limite al pieno successo del trattamento.
I prodotti con emivita prolungata, di recente entrati nel prontuario terapeutico dell’emofilia, si sono dimostrati, negli studi pre-registrazione, efficaci nell’assicurareuna efficace profilassi del sanguinamento anche con intervalli prolungati. Queste esperienze suggeriscono la possibilità che con tali prodotti al paziente sia più facilmente mantenere, anche con infusioni meno frequenti, un’aderenza ottimale alla profilassi e nel contempo ottenere livelli ottimali di fattore carente. Tuttavia sono ancora poche le osservazioni di una profilassi condotta per lunghi periodi con prodotti ad emivita prolungata.
Riportiamo qui una interessante esperienza condotta, dopo il completamento dello studio Protect VIII (BAY 94-9027), con una estensione dello stesso per un lungo periodo.
BAY 94-9027 è un fattore VIII ricombinante, B deleto, PeGilato ad emivita prolungata. Lo studio Protect VIII ne ha dimostrato l’efficacia nel praticare una efficace profilassi del sanguinamento mediante somministrazione con intervalli prolungati per un periodo di osservazione di 36 settimane.
L’obbiettivo di questa esperienza è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine della profilassi con BAY 94-9027 mediante uno studio osservazionale, in prosecuzione dello studio Protect VIII, che ha superato i 5 anni .
Figura 1: Movimenti dei pazienti tra i diversi regimi di trattamento durante lo studio di estensione. Come è evidente la composizione dei gruppi è variata in conseguenza delle migrazioni. Le valutazioni statistiche condotte al cut off sono state eseguite in riferimento alla composizione finale dei gruppi.
Sono stati arruolati maschi precedentemente trattati di età compresa tra 12 e 65 anni con emofilia A grave che, completato lo studio principale Protect VIII, erano ammissibili per l’inclusione nell’estensione dello studio osservazionale.
Lo studio di estensione ha avuto luogo in 52 centri di trattamento di 18 paesi; è iniziato nel Febbraio 2013, appena completato lo studio principale, senza soluzione di continuità.
I pazienti che nel Protect VIII erano trattati a domanda hanno avuto la possibilità di continuare con la stessa tipologia di trattamento o scegliere di migrare in uno dei tre trattamenti di profilassi (30-40 UI / kg due volte a settimana, 45-60 UI / kg ogni 5 giorni o 60 UI / kg ogni 7 giorni).
Di contro i pazienti che, nello studio di origine, avevano ricevuto la profilassi hanno avuto la libertà di scegliere se continuare con il medesimo schema e/o di cambiarlo in qualunque momento del periodo di osservazione.
I dati di tutti pazienti che hanno cambiato regime almeno una volta dopo la prima settimana dall’inizio di estensione sono stati analizzati in un gruppo separato di frequenza variabile (Fig.1).
Aggiustamenti nelle dosi delle unità da infondere sono stati decisi sugli aspetti clinici e non si è tenuto conto dei livelli circolanti di fattore.
La dose e il numero di infusioni di BAY 94-9027 necessari per il trattamento dei sanguinamenti da traumi sono stati determinati, a valutazione del medico, nei limiti di una dose massima raccomandata di 60 UI / kg / infusione o di 6000 UI / infusione.
I risultati riportati sono riferiti ad un’analisi dei dati raccolti entro il 31 gennaio 2018, ovvero dopo oltre 5 anni di osservazione.
I pazienti sono stati dotati di un diario elettronico in modo tale da documentare il numero delle infusioni, le dosi, l’aderenza al regime di profilassi, le cause del trattamento, gli eventi emorragici, le caratteristiche dei sanguinamenti e le risposte al trattamento. I dati erano poi oggetto di valutazione dei medici sperimentatori. I tassi di sanguinamento annuali (ABR) sono stati calcolati per ciascun gruppo di dosaggio (due volte alla settimana, ogni 5 giorni e, ogni 7 giorni, per i pazienti che non hanno cambiato regime dopo la prima settimana dell’estensione) nonché per il gruppo a frequenza variabile (vedi fig.1).
Figura 2: ABR per ciascuno dei singoli gruppi valutati ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; CI = intervallo di confidenza; Q, quartile; * Pazienti che sono passati regimi durante l’estensione (commutato a una frequenza più alta, n = 20; commutata a una frequenza inferiore, n = 4; commutata due volte, n = 4).
Dei 134 pazienti che sono stati trattati nello studio principale Protect VIII, 121 pazienti (90,3%) hanno scelto di continuare nello studio di estensione con il trattamento a domanda (n = 14) o in profilassi (n = 107).
I pazienti così arruolati hanno presentato una mediana di osservazione di 3,9 anni (297-1965 giorni) e 223 (23-563) giorni totali di esposizione al 31 gennaio 2018.
Dunque nel periodo di osservazione il sanguinamento mediano annualizzato (quartile [Q] 1; Q3) è stato di 1,6 (0,3; 4,6) per i pazienti sottoposti a profilassi e 34,1 (20,3; 36,6) per i pazienti che ricevevano un trattamento a domanda.
Gli ABR per il gruppo trattato due volte a settimana (n = 23), per quelli ogni 5 giorni (n = 33) e 7 giorni (n = 23) ed infine per il gruppo a frequenza variabile (n = 28) sono stati rispettivamente 1,7, 1,2, 0,7 e 3,1.
Durante tutto il periodo di osservazione, riferito all’estensione del Protect VIII (tempo mediano, 3,2 anni), il 20,6% dei pazienti in profilassi non ha presentato nessun episodio emorragico e comunque il 44,5% non ha avuto sanguinamenti negli ultimi sei mesi di osservazione. Nessun paziente ha sviluppato inibitori del FVIII.
Dunque i dati di questo studio di estensione del Protect VIII (BAY 94-9027) sembrano di sicuro interesse e dimostrano che il prodotto a lunga emivita è stato efficace nel trattamento profilattico di pazienti adulti e adolescenti con emofilia A grave e che, anche a distanza di oltre 5 anni, è stato ben tollerato e privo di effetti collaterali. Viene poi confermato che la maggior parte dei pazienti, in base alle singole esigenze e comportamenti, può essere messa in profilassi con intervalli di 5 e 7 giorni registrando un basso rischio di sanguinamento.
Infine il BAY 94-9027 si è confermato efficace nel controllare le emorragie da traumi.
RIFERIMENTI
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