Scopo della revisione è di fare il punto sui meccanismi di immunogenicità del fattore VIII e sui nuovi approcci dell’immunotolleranza (ITI). Infatti gli autori sostengono che nonostante decenni di esperienza clinica sia con prodotti plasma derivati sia ricombinanti (r)FVIII, c’è ancora molto da imparare sui fattori di rischio per lo sviluppo di inibitori e sui meccanismi della risposta immunitaria anti FVIII. Gli inibitori, sono, per definizione, anticorpi neutralizzanti anti-FVIII, e vengono espressi in “unità Bethesda”, anche se sono allo studio metodi più sofisticati e specifici per la loro valutazione.
Dopo aver descritto in maniera estremamente approfondita ed aggiornata i meccanismi patogenetici ed immunologici che sono alla base dello sviluppo degli inibitori, gli autori analizzano lo stato dell’arte relativo alla loro eradicazione.
Fino a poco tempo fa, l’unica opzione terapeutica per questi pazienti era l’Immunotolleranza (ITI) consistente nella somministrazione intensiva di FVIII, che è straordinariamente costosa e fallisce nel 30% dei casi.
Recentemente si sono registrati enormi progressi nello sviluppo di nuove potenziali alternative cliniche per il trattamento dell’emofilia A, che vanno dai risultati incoraggianti degli studi di terapia genica all’uso di altri agenti emostatici (promuovere la coagulazione o rallentare le vie anticoagulanti o fibrinolitiche) per “bypassare” la necessità di FVIII o integrare la terapia sostitutiva con FVIII.
Sebbene questi approcci siano promettenti, vi è un ampio consenso sul fatto che prevenire o eradicare gli inibitori rimane una priorità elevata. I profili di rischio delle nuove terapie sono ancora sconosciuti o incompleti, e FVIII probabilmente continuerà ad essere considerato l’agente emostatico ottimale per sostenere la chirurgia e gestire il trauma, o per combinare con altre terapie. Descriviamo qui i recenti studi entusiasmanti, la maggior parte ancora pre-clinici, che affrontano l’immunogenicità FVIII e suggeriscono nuovi interventi per prevenire o invertire lo sviluppo dell’inibitore.
Studi sull’assorbimento, l’elaborazione e la presentazione del FVIII sulle cellule che presentano l’antigene, la mappatura dell’epitopo e i ruoli del complemento, eme, von Willebrand, glicani e il microbioma nell’immunogenicità del FVIII stanno chiarendo i meccanismi delle risposte immunitarie primarie e secondarie e suggeriscono nuovi obiettivi supplementari.
Terapie promettenti includono lo sviluppo di proteine di fusione FVIII-Fc, terapie basate sulle nanoparticelle, la somministrazione di antigeni attraverso la mucosa orale (è nota da decenni come tollerogena, ma purtroppo richiede grandi quantità di proteine, il cui costo sarebbe proibitivo con FVIII), l’ingegneria delle cellule T regolamentari o citotossiche per renderle specifiche per il FVIII. È importante sottolineare che questi studi sono applicabili ad altri scenari in cui ottenere la tolleranza immunitaria è una priorità clinica.
Sito / Data Frontiers in Immunology. 2020 Jan 10;10:2991.
Titolo: TOLERATING FACTOR VIII: RECENT PROGRESS
Autore/i: Sebastien Lacroix-Desmazes, Jan Voorberg, David Lillicrap, David W Scott, Kathleen P Pratt