La profilassi basata sulla farmacocinetica del FVIII:C è stata molto incoraggiata negli ultimi anni, ma la correlazione fra livelli di FVIII:C e risposta, intesa come numero dei sanguinamenti, rimane ancora da definire con chiarezza. Lo scopo dello studio è stato quello di caratterizzare la relazione fra la dose di Fattore VIII:C, l’attività del fattore nel plasma, l’entità dei sanguinamenti e le caratteristiche individuali dei singoli pazienti. I dati combinati di farmacocinetica e sanguinamento sono stati ottenuti sulla base della profilassi con BAY 81-8973 (Octocog Alfa) nel corso del Programma di Sviluppo Clinico LEOPOLD (Long-Term Efficacy Open-Label Program in Severe Hemophilia A Disease), che si compone di tre studi clinici multinazionali. La scelta dei dosaggi individuali nella profilassi basata sulla Farmacocinetica (PK) dipende dalle informazioni ricavate attraverso la PK individuale ma anche su altri componenti come le caratteristiche emorragiche del paziente, lo stato delle articolazioni o l’attività fisica. Dal un punto di vista della PK la dose e gli intervalli fra le somministrazioni che generano un’attività plasmatica individuale attualmente viene individuato, tradizionalmente, come obiettivo minimo da raggiungere, 1 UI/dl. Tuttavia, anche anche se questo livello non dovrebbe essere fine a se stesso, ma piuttosto orientativo,
fino al recente passato è stato l’obiettivo principale utilizzato per costruire i regimi di profilassi. Nel lavoro presentato, a 183 pazienti (età media 22 anni (intervallo, 1-61), peso 60 kg (11-124) sono state eseguite 1535 valutazioni dell’attività del fattore VIII nel plasma e sono stati osservati 633 sanguinamenti (lievi, moderati e severi) con un periodo di osservazione mediano di 12 mesi. Poiché molti studi hanno dimostrato che alcuni pazienti sanguinano ancora con valori più alti mentre altri non sanguinano nonostante abbiano livelli di fattore VIII:C inferiore a 1 UI/dl, ciò suggerisce che una strategia basata su un solo obiettivo non è sufficiente. Altre misure del FVIII target sono stati associati con il sanguinamento e recentemente diversi livelli target sono stati suggeriti per i differenti pazienti considerando gli stili di vita individuali. Nella discussione gli autori convengono che lo studio ha dei limiti. In primo luogo, gli studi LEOPOLD non sono stati concepiti per gli scopi dell’analisi post-specifica effettuata per caratterizzare il modello di sanguinamento individuale. Ad esempio, informazioni su malattie articolari preesistenti, comorbidità o livello di esercizio fisico prima e durante gli studi potrebbero essere utili per caratterizzare meglio le modalità di sanguinamento. In secondo luogo, le emorragie (occorrenza e gravità) e le dosi sono state auto-dichiarate, il che può comportare incertezza sui tempi e sul verificarsi delle emorragie, sebbene i dati siano stati esaminati e convalidati dal punto di vita statistico nel tentativo di ridurne l’incertezza. In terzo luogo, i pazienti senza emorragie (33% di quelli iscritti nel periodo di osservazione) hanno contribuito con PK e informazioni covariate, ma con poche informazioni per la caratterizzazione del dosaggio del FVIII:C in relazione al rischio di sanguinamento. Infine, in assenza di dati provenienti relativi a trattamenti “on demand” o a placebo, non sono in grado di stimare il rischio di sanguinamento corrispondente in pazienti non trattati. Pertanto, i risultati non possono essere applicati a strategie di trattamento diverse dalla profilassi.
Lo scopo dello studio è stato quello di caratterizzare la relazione fra la dose di Fattore VIII:C, l’attività del fattore nel plasma, l’entità dei sanguinamenti e le caratteristiche individuali dei singoli pazienti. I dati combinati di farmacocinetica e sanguinamento sono stati ottenuti sulla base della profilassi con BAY 81-8973 (Octocog Alfa) nel corso del Programma di Sviluppo Clinico LEOPOLD. La scelta dei dosaggi individuali nella profilassi basata sulla Farmacocinetica (PK) dipende dalle informazioni ricavate attraverso la PK individuale ma anche su altri componenti come le caratteristiche emorragiche del paziente, lo stato delle articolazioni o l’attività fisica. Poiché molti studi hanno dimostrato che alcuni pazienti sanguinano ancora con valori più alti mentre altri non sanguinano nonostante abbiano livelli di fattore VIII:C inferiore ad 1 UI/dl, ciò suggerisce che una strategia basata su un solo obiettivo non è sufficiente.
Haematologica 2020 May;105(5):1443-1453
Titolo: Relationship between factor VIII activity, bleeds and individual characteristics in severe hemophilia A patients
Autore/i: Abrantes J.A., Solms A., Garmann D., Nielsen E., Jönsson S., Karlsson M.O.