Obiettivo dello studio: è stato sviluppato un nuovo vettore di virus adeno-associato fegato-tropico che esprime una proteina iperattiva del fattore IX Padua (FIX) (BBM-H901) ed è promettente per la terapia genica dell’emofilia B. Scopo dello studio è esplorare la sua sicurezza e attività nell’aumentare le concentrazioni di FIX e ridurre la frequenza di sanguinamento.
Metodi: è stato condotto uno studio pilota di fase 1 a centro singolo, a braccio singolo, per valutare la sicurezza e l’attività di una singola infusione endovenosa di BBM-H901 presso l’Istituto di Ematologia e Ospedale delle Malattie del Sangue (Tianjin, Cina). Sono stati arruolati pazienti adulti con emofilia B (età >18 anni) con attività coagulativa di FIX basale (FIX:C) inferiore a 2 UI/dL, assenza di inibitore anti-FIX e basso titolo di anticorpi neutralizzanti (≤1:4) contro il capside del vettore.
Ai partecipanti idonei è stata infusa per via endovenosa una singola dose di 5 × 1012 genomi vettoriali (vg)/kg di BBM-H901 dopo 1 settimana di trattamento profilattico con prednisone (1 mg/kg al giorno). Gli “endpoint” primari erano l’incidenza di eventi avversi correlati al trattamento, la variazione dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST) e lo sviluppo di anticorpi contro il capside del vettore entro 1 anno dall’infusione. Si riportano i risultati dell’analisi a 1 anno dall’arruolamento completo. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT04135300, ed è completo.
Risultati: tra il 16 ottobre 2019 e il 13 gennaio 2021, sono stati valutati 12 pazienti, dei quali 10 sono stati arruolati e sottoposti alla infusione con BBM-H901. Dopo un follow-up mediano di 58 settimane (IQR 51·5-99·5), la media di FIX:C ha raggiunto valori di 36·9 UI/dL (SD 20·5). Non sono stati osservati eventi avversi gravi, né eventi avversi di grado 3-4. Gli eventi avversi di grado 1-2 correlati a BBM-H901 includono iperpiressia (1 [10%]) e aumento dell’aminotransferasi (1 [10%]). Non sono stati osservati inibitori anti- FIX. Tutti i partecipanti hanno sviluppato anticorpi contro il capside vettore dopo l’infusione. Otto (80%) partecipanti avevano concentrazioni di ALT e AST al di sotto del limite superiore della norma per tutto il periodo di follow-up. Due partecipanti (20%) hanno avuto un aumento di ALT e AST accompagnato da una diminuzione di FIX:C, che è rimasta rispettivamente a 7 UI/dL e 11,8 UI/dL.
Conclusioni: questo studio pilota suggerisce che BBM-H901 fegato-tropico è sicuro un anno dopo l’infusione. La concentrazione di FIX ottenuta è sufficientemente elevata da prevenire eventi emorragici e ridurre al minimo la necessità di terapia sostitutiva in piccole popolazioni con emofilia B. Questi risultati necessitano di ulteriori approfondimenti.
Lancet Haematol.2022 Jul;9(7):e504-e513. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00113-2. Epub 2022 May 19.
Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated virus vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B: a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial
Feng Xue, Huiyuan Li, Xia Wu, Wei Liu, Feixu Zhang, Dingyue Tang, Yunfei Chen, Wentian Wang, Ying Chi, Jing Zheng, Zengmin Du, Wei Jiang, Chen Zhong, Jun Wei, Ping Zhu, Rongfeng Fu, Xiaofan Liu, Lingling Chen, Xiaolei Pei, Junjiang Sun, Tao Cheng, Renchi Yang, Xiao Xiao, Lei Zhang