Il dogma secondo cui l’emofilia colpisce solo i maschi e viene trasmessa attraverso femmine non affette ha ostacolato nel corso dei secoli l’ammissione che anche le donne, definite portatrici, possano sanguinare in modo significativo quanto i maschi affetti.
Le donne definite “femmine portatrici”, anche se sono eterozigoti per i geni dell’emofilia, per complesse cause genetiche possono presentare un fenotipo emofilico associato a sanguinamenti tali da richiedere un trattamento sostitutivo.
Sono circa 250 le donne descritte in letteratura a livello mondiale, con patologia grave o moderata. Per molte di loro, però, non ci sono informazioni sufficienti per chiarire completamente la causa genetica del loro fenotipo.
Mentre l’emofilia severa e moderata è estremamente rara nelle donne, per contro, negli USA, il 16% dei pazienti con Emofilia A lieve e circa il 25% di quelli con emofilia B lieve sono di sesso femminile.
Possibili cause di carenza del fattore VIII (FVIII) o del fattore IX (FIX) nelle donne:
1. Omozigosi (due alleli emofilici identici)
Consanguineità, Emofilia in famiglie non imparentate, Seconda mutazione che si verifica de novo in una donna eterozigote per eredità, Due nuove mutazioni;
- Eterozigosi composta (due diversi alleli di emofilia):
Emofilia in famiglie non imparentate, Seconda mutazione che si verifica de novo in una donna eterozigote per eredità, Due nuove mutazioni;
- Emizigosi (un allele emofilia, nessun allele normale):
Monosomia del cromosoma X (S. di Turner), Disgenesia gonadica parziale 46,XY, Delezione del cromosoma X che includa i geni F8 o F9;
- Eterozigosi (un allele emofilico, un allele normale):
Eredità familiare, Eredità da un’emofilia eterozigote senza precedenti familiari o non riconosciuti, Una nuova mutazione;
- Altre cause genetiche:
- di von Willebrand, in particolare il Tipo 2N, Deficit di FV e FVIII, Deficit combinati di fattori della coagulazione K-Dipendenti (II,VII,IX,X);
- Cause non genetiche:
Emofilia acquisita, Deficit di Vitamina K
Ovviamente se l’emofilia è presente nella famiglia, è probabile che la paziente abbia ereditato almeno un allele emofilico, e la ragione del suo fenotipo emofilico può di solito essere chiarita solo da ulteriori test.
Le donne con bassi livelli di FVIII o FIX possono essere classificate utilizzando gli stessi criteri dei pazienti maschi. Le donne con emofilia severa o moderata hanno patologie articolari significative mentre quelle definite lievi possono presentare emartri solo postraumatici. Poiché nelle donne eterozigoti i livelli di fattore aumentano con l’età, il deterioramento articolare osservato può essere la conseguenza di traumi verificatisi in età giovanile. Lo sviluppo di inibitori è descritto solo in tre donne che avevano presentato documentati bassi livelli di FVIII. Gli autori concludono che l’identificazione di donne che hanno livelli di fattore VIII o IX paragonabile a quello dei pazienti maschi malati, è importante per garantire che esse ricevano trattamenti appropriati basati sul livello di fattore e sulla storia clinica, particolarmente per la chirurgia, per l’odontoiatria e per l’ostetricia.
Gli studi necessari per una corretta classificazione nei soggetti di sesso femminile, relativamente all’Emofilia, possono includere i parametri coagulativi, il sequenziamento dei geni FVIII e IX, i test per identificare l’inversione di introni nel gene del FVIII, la MLPA (Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification), la cariotipizzazione e gli studi dell’inattivazione del cromosoma X effettuati sulla paziente e sui suoi genitori.
Le donne definite “femmine portatrici”, anche se sono eterozigoti per i geni dell’emofilia, per complesse cause genetiche possono presentare un fenotipo emofilico con sanguinamenti tali da richiedere un trattamento sostitutivo. Possibili cause di carenza del fattore VIII (FVIII) o del fattore IX (FIX) nelle donne:
possono essere Omozigosi, Eterozigosi composta, Emizigosi, Eterozigosi, Altre cause genetiche, Cause non genetiche. Le donne con bassi livelli di FVIII o FIX possono essere classificate utilizzando gli stessi criteri dei pazienti maschi. L’identificazione delle donne che hanno livelli di fattore VIII o IX paragonabile a quello dei pazienti maschi malati è importante per garantire che esse ricevano trattamenti appropriati basati sul livello di fattore e sulla storia clinica, particolarmente in ambito chirurgico, per l’odontoiatrico e ostetrico.
Haemophilia. 2021 Mar; 27(2): e164–e179
Titolo: Genetic causes of haemophilia in women and girls
Autore/i Miller C.H and Bean C.J.