Negli ultimi anni sono state approvate o studiate diverse nuove terapie per il trattamento dell’emofilia. Queste nuove terapie spaziano dai concentrati di fattori della coagulazione a lunga emivita, ai farmaci sottocute con caratteristiche e profili farmacocinetici diversi e migliorati rispetto ai trattamenti tradizionali, fino alla terapia genica finalizzata alla cura vera e propria della patologia emofilica. Sebbene questi prodotti abbiano il potenziale per poter cambiare in maniera drastica la cura dell’emofilia, permangono diversi dubbi e controversie riguardanti il loro utilizzo su larga scala, la loro sicurezza a lungo termine e quale possa essere tra tutte queste la migliore opzione terapeutica per ogni singolo paziente.
L’emivita plasmatica dei fattori VIII e IX è rispettivamente di 10-12 ore e di 16-18 ore, per questo motivo i pazienti emofilici trattati in regime profilattico con i prodotti tradizionali attualmente in commercio devono essere infusi due-tre volte alta settimana per ridurre al minimo il rischio di emorragie spontanee e mantenere un livello di fattore> 1%. I nuovi prodotti a lunga emivita impiegati nel trattamento dei pazienti con emofilia B (EHL-rFIX) sono riusciti a ridurre con successo la frequenza delle infusioni passando dalle due a settimana a una ogni 10-14 giorni grazie al legame della molecola di FIX con albumina, alla fusione della stessa con Fc-IgG1 o alla pegilazione I prodotti a lunga emivita impiegati invece nel trattamento dell’emofilia A (EHL-rFVIII) non sono riusciti ad ottenere gli stessi risultati, ma hanno ugualmente ridotto di un terzo il numero delle infusioni, passando da tre a due la settimana. Per tutti questi nuovi farmaci a lunga emivita (EHL) è comunque raccomandata l’esecuzione di una curva farmacocinetica per adattare le dosi e la frequenza delle infusioni al singolo paziente, poiché data la variabilità individuale un determinato prodotto potrebbe non essere ugualmente efficace e conveniente nei diversi pazienti. Se i prodotti EHL possano o meno alterare il profilo di immunogenicità dei prodotti ricombinanti da tempo in uso e possano essere più sicuri dei prodotti plasma derivati è una domanda ancora senza risposta. Finora è stato segnalato solamente un caso di sviluppo di inibitori per i prodotti EHL, i dati a disposizione suggeriscono quindi come questi prodotti EHL siano immunogeneticamente simili se non migliori dei prodotti ricombinanti di vecchia generazione. Non ci sono invece ancora dati a disposizione che confrontino i farmaci EHL con i plasmaderivati. I dati preliminari suggeriscono inoltre il possibile utilizzo di questi prodotti nei trattamenti di immunotolleranza (ITI), sia come terapia di salvataggio in caso di fallimento di un primo tentativo di ITI, sia come trattamento di prima linea.
Diversi nuovi farmaci che non hanno come obiettivo la sostituzione del fattore carente sono attualmente in fase di sviluppo clinico. Tra questi ci sono: anticorpi che mimano l’azione del fattore carente (emicizumab), inibitori degli anticoagulanti naturali come l’antitrombina (fitusiran), inibitori della via del fattore tissutale (TFPI) come ad esempio il concizumab, e la proteina C attivata (APC). Questi farmaci non sono causa di sviluppo di inibitori e possono essere somministrati per via sottocutanea a frequenze settimanali o mensili, il che è allettante rispetto alle frequenti somministrazioni endovenose dei concentrati di fattore tradizionali. Diverse segnalazioni di eventi avversi nel sito di iniezione sono però state riportate per questi nuovi prodotti e il loro impatto sulla pratica clinica è quindi oggi oggetto di dibattito. Le complicanze trombotiche sono rare (<10 ogni 100.000 infusioni), ma sono un rischio ben noto, specialmente quando a questi trattamenti vengono associate altre terapie emostatiche come ad esempio il rFVIIa. Il rischio di complicanze trombotiche non è esclusivo di emicizumab. Negli studi di fase I, livelli elevati di D-dimero sono stati infatti osservati in molti pazienti trattati con anti-antitrombina o inibitori del TFPI, nonostante non siano stati riscontrati eventi tromboembolici. Recentemente però uno studio di fase II che vedeva come protagonista il fitusiran è stato temporaneamente sospeso dopo una fatale complicanza trombotica.
Finalmente dopo decenni di sforzi collettivi da parte della comunità scientifica sull’uso del virus adeno-associato (AAV) come vettore nel trattamento dell’emofilia sono culminati con recenti successi in cui si è visto migliorare il fenotipo della malattia emorragica, ridurre o addirittura interrompere l’assunzione di concentrato di fattore grazie al raggiungimento di elevati valori di FVIII e FIX per lungo tempo. L’AAV è un virus a DNA a filamento singolo, non patogeno, appartenente alla famiglia dei parvovirus. I dati degli studi clinici attualmente a nostra disposizione mostrano che le risposte immunitarie mediate dal capside di questo vettore si verificano con tutti i sierotipi dell’AAV in maniera dose-dipendente. L’esordio della risposta e la dose-dipendenza variano comunque tra i diversi sierotipi. Come per qualsiasi altra nuova terapia per l’emofilia, ci sono preoccupazioni riguardo al rischio di formazione di inibitori. Ad oggi infatti, la presenza o la storia di inibitori e l’esposizione anche minima ai concentrati di fattori sono criteri di esclusione da tutti questi studi di terapia genica.
Queste nuove terapie probabilmente trasformeranno la cura dell’emofilia, fornendo opzioni di gestione più efficaci e convenienti e possibilmente terapie curative. Tuttavia, è fondamentale che l’eccitazione data dalla consapevolezza che queste nuove strategie terapeutiche possano aiutare i pazienti emofilici non faccia scordare i problemi legati alla sicurezza dei trattamenti come possono essere l’accumulo di polietilenglicole (PEG) nel caso dei prodotti EHL o le complicanze trombotiche nel caso dei prodotti sottocute non sostitutivi dei fattori carenti o il raggiungimento di livelli di fattore sovrafisiologico e irreversibile nel caso della terapia genica.
F1000Res. 2018 Apr
Emerging therapies for hemophilia: controversies and unanswered questions
Arruda VR, Doshi BS, Samelson-Jones BJ.