In Irlanda nel 2017, a seguito di disposizioni dell’autorità sanitaria, tutti gli emofilici B gravi hanno sostituito il loro precedente trattamento con F.IX ricombinante standard ( SHL-rFIX ) con un ricombinante rFIXFc.
Il rFIXFc è un ricombinante composto da una singola molecola di FIX fuso covalentemente al dominio IgG1 Fc umano, che si lega al recettore Fc neonatale ritardando la degradazione del FIX (Fig.1- Fig.2). Gli studi clinici hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia del rFIXFc in soggetti pediatrici, adolescenti e adulti.
Fig. 1 – Il FcRn è stato isolato per la prima volta nell’intestino tenue neonatale di roditori nel 1985. Sebbene sia noto come recettore Fc neonatale, non si esprime solo nei neonati, ma anche nella vita adulta.
Nel resto dell’Europa le prime esperienze dei Centri per l’Emofilia hanno messo in evidenza un costante aumento dell’utilizzo di prodotti rFIXFc, favorito da ridotte frequenze di infusione e dal mantenimento costante di livelli del FIX tra 1–10%.
Fig2. – Sintesi delle proteine della coagulazione con tecnologia di fusione del frammento cristallizzabile delle immunoglobuline
Non essendo tuttavia presente in letteratura nessuna ben documentata e vasta esperienza nella pratica clinica, O’Donovan M e collaboratori (2021) hanno ritenuto utile condurre uno studio osservazionale per valutare se gli studi di validazione clinica potessero essere replicati nel ‘mondo reale’ (o real world) irlandese.
Con l’approvazione del comitato etico ed utilizzando un data base gli autori hanno selezionato ed invitato a partecipare allo studio i soggetti di età >18 anni con emofilia B grave. Il data base elettronico “National Haemophilia Electronic Health Record (EHR)” ha permesso di ricostruire la storia clinica di ogni soggetto: età, peso, altezza, diagnosi di emofilia, i precedenti trattamenti, i dosaggi correntemente utilizzati, il tipo di terapia sostituiva utilizzata, gli episodi emorragici e l’efficacia del loro controllo clinico.
Tab.1 Caratteristiche dei partecipanti. (BMI indice massa corporea. HJHS score del danno articolare)
Retrospettivamente è stato così possibile ricostruire la storia clinica dei quattro anni precedenti all’arruolamento di ogni soggetto. Particolare cura nella raccolta dei dati è stata posta per i due anni precedenti all’arruolamento in cui tutti i pazienti avevano praticato terapia con SHL-rFIX. Elemento importante per la valutazione del quadro clinico del post-switchover. Infatti l’ABR di base, utile per la valutazione clinica del rFIXFc per tutti i pazienti, è stato infatti calcolato su quell’ultimo biennio. L’arruolamento ha compreso 31 soggetti adulti, senza inibitore, >18 anni, di questi all’analisi finale ne sono giunti 28 con un’età media di 44 anni (range 18-70) (Fig.3). Al momento del passaggio a rFIXFc, il 21% (6/28) dei pazienti era in terapia a domanda e il 79% (22/28) in profilassi tutti con SHL-rFIX (Fig3).
Fig. 3 – Il trattamento con SHLrFIX al momento del switchover e il protocollo con l’rFXFc
Uno dei primi vantaggi dello switchover a rFIXFc è stata la possibilità di praticare agevolmente regolare profilassi anche per tutti quei pazienti che presentavano difficoltà per accessi venosi. Inizialmente, la frequenza della profilassi è stata regolata con trattamenti ogni sette giorni in 22 pazienti (con una dose media per infusione di 55 UI/kg), ogni dieci giorni in un solo paziente (dose media 93 UI/kg) , ogni quattordici giorni in quattro pazienti (dose media 98 UI/kg) ed infine due volte alla settimana in un solo paziente (Figura 3).
A 24 mesi dallo switchover gli autori hanno potuto constatare che nessun paziente aveva abbandonato il regime di profilassi mantenendo nel contempo una ridotta frequenza di infusione; gli autori hanno così potuto raggruppare i pazienti in tre categorie: 20 soggetti in trattamento una volta alla settimana, 1 ogni 10 giorni e 4 ogni 14 giorni (Tab.2).
Tab. 2 – Frequenza e dose di rFIXFc prima e dopo 24 mesi post-switchover
I risultati possono essere sintetizzati così come segue. Il tasso di sanguinamento annualizzato ABR mediano è migliorato in modo significativo con l’introduzione nella profilassi del rFIXFc (ABR 2,0 contro 3,3 con SHL rFIX con p = 0,01). La Gestione degli episodi di sanguinamento non ha mostrato differenze sostanziali utilizzando rFIXFc rispetto al SHL rFIX; una sola infusione era sufficiente per controllare il 74% e il 77% dei sanguinamenti rispettivamente, con un trattamento mediano totale simile per episodio emorragico.
Tuttavia il consumo del F.IX con la profilassi rFIXFc si è ridotto del 28% (57 UI/kg/settimana, intervallo 40–86 UI/kg/settimana) rispetto a SHL rFIX (79 UI/kg/settimana, intervallo 44–210 UI/kg/settimana) (p = 0,002).
Infine gli autori hanno potuto dimostrare che la maggior parte dei pazienti ha dimezzato annualmente, con la profilassi rFIXFc il numero di infusioni (52 vs 104 infusioni con SHL rFIX ) .
Gli autori concludono che nella ‘real world’ irlandese, in una popolazione non selezionata, il rFIXFc ha migliorato di molto la compliance dei pazienti in profilassi e ha riportato un minor numero di episodi emorragici associato ad una riduzione dei consumi.
PDF ( O’Donovan M, Bergin C,Quinn E, et al. Real-world outcomes with recombinant factor IX Fc fusion protein (rFIXFc) prophylaxis: Longitudinal follow-up in a national adult cohort Haemophilia. 2021;00:1–8. )
Altri riferimenti:
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- Santagostino E, Martinowitz U, Lissitchkov T, et al. Long-acting recombinant coagulation factor IX albumin fusion protein (Rix-FP) in hemophilia B: results of a phase 3 trial. Blood.2016;127(14):1761-1769.
- Pasi KJ, Fischer K, Ragni M, et al. Long-term safety and sustained efficacy for up to 5 years of treatment with recombinant factor IX Fc fusion protein in subjects with haemophilia B: results from the B-Yondextension study. Haemophilia. 2020;26(6):e262-e271.
- Peyvandi F, Garagiola I, Boscarino M, Ryan A, Hermans C,Makris M. Real-life experience in switching to new extended half-life products at European haemophilia centres. Haemophilia.2019;25(6):946-952.
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- Shapiro A, Chaudhury A, Wang M, et al. Real-world data demonstrate improved bleed control and extended dosing intervals for patients with haemophilia B after switching to recombinant factor IX Fc Fusion Protein (Rfixfc) for up to 5 Years. Haemophilia. 2020;00:1-9.