Profilo dello studio: è stato sviluppato un nuovo vettore di virus adeno-associato fegato-tropico che esprime una proteina iperattiva del fattore IX Padua (FIX) (BBM-H901) ed è promettente per la terapia genica dell’emofilia B. Scopo dello studio è esplorare la sua sicurezza e attività nell’aumentare le concentrazioni di FIX e ridurre la frequenza di sanguinamento.
Metodi: è stato condotto uno studio pilota di fase 1 a centro singolo, a braccio singolo, per valutare la sicurezza e l’attività di una singola infusione endovenosa di BBM-H901 presso l’Istituto di Ematologia e Opedale delle Malattie del Sangue, l’Accademia cinese delle scienze mediche e l’Unione di Pechino Medical College (Tianjin, Cina). Sono stati arruolati pazienti adulti con emofilia B (età >18 anni) con attività coagulativa di FIX basale (FIX:C) inferiore a 2 UI/dL, nessun inibitore FIX e basso titolo di anticorpi neutralizzanti (≤1:4) contro il capside vettore.
Ai partecipanti idonei è stata infusa per via endovenosa una singola dose di 5 × 1012 genomi vettoriali (vg)/kg di BBM-H901 dopo 1 settimana di trattamento profilattico con prednisone (1 mg/kg al giorno). Gli endpoint primari erano l’incidenza di eventi avversi correlati al trattamento, la variazione dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST) e lo sviluppo di anticorpi contro il capside vettore entro 1 anno dall’infusione. Si riportano i risultati dell’analisi prespecificata di 1 anno dopo l’arruolamento completo. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT04135300, ed è completo.
Risultati: tra il 16 ottobre 2019 e il 13 gennaio 2021, sono stati valutati 12 partecipanti maschi e dieci partecipanti cinesi sono stati arruolati e infusi con BBM-H901. Dopo un follow-up mediano di 58 settimane (IQR 51·5-99·5), la media di FIX:C ha raggiunto la media di 36·9 UI/dL (SD 20·5). Non sono stati osservati eventi avversi gravi, né eventi avversi di grado 3-4. Gli eventi avversi di grado 1-2 correlati a BBM-H901 includono piressia (1 [10%]) e aumento dell’aminotransferasi (1 [10%]). Non sono stati osservati inibitori di FIX. Tutti i partecipanti hanno sviluppato anticorpi contro il capside vettore dopo l’infusione. Otto (80%) partecipanti avevano concentrazioni di ALT e AST al di sotto del limite superiore della norma per tutto il periodo di follow-up. Due partecipanti (20%) hanno avuto un aumento di ALT e AST accompagnato da una diminuzione di FIX:C, che è rimasta rispettivamente a 7 UI/dL e 11,8 UI/dL.
Conclusioni: questo studio pilota suggerisce che BBM-H901 fegato-tropico è sicuro 1 anno dopo l’infusione. La concentrazione di FIX derivata dal vettore: C è sufficientemente elevata da prevenire eventi emorragici e ridurre al minimo la necessità di terapia sostitutiva in piccole popolazioni con emofilia B. Questi risultati suggeriscono ulteriori approfondimenti.
Lancet Haematol.2022 Jul;9(7):e504-e513. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00113-2. Epub 2022 May 19.
Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated virus vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B: a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial
Feng Xue , Huiyuan Li , Xia Wu , Wei Liu , Feixu Zhang , Dingyue Tang , Yunfei Chen , Wentian Wang , Ying Chi , Jing Zheng , Zengmin Du , Wei Jiang , Chen Zhong , Jun Wei , Ping Zhu , Rongfeng Fu , Xiaofan Liu , Lingling Chen , Xiaolei Pei , Junjiang Sun , Tao Cheng , Renchi Yang , Xiao Xiao , Lei Zhang