La tromboelastografia è stata descritta per la prima volta più di mezzo secolo fa da Hellmut Hartert. Oggi due moderne tecnologie hanno adottato lo stesso principio di Hartert: la tromboelastografia (TEG) e la tromboelastometria (ROTEM) che offrono diversi vantaggi rispetto ai test di coagulazione routinari. Queste tecniche sono facili da usare come test point-of-care (POC) in ambito perioperatorio e in emergenza. Come test di coagulazione globale forniscono una valutazione continua della formazione del coagulo e della fibrinolisi misurando le proprietà viscoelastiche del sangue intero sotto l’effetto di una forza di rotazione costante. Entrambi gli strumenti sono costituiti da una coppa, in cui è sospeso un perno collegato a un filo di torsione. Il movimento del filo di torsione è a sua volta monitorato. I test generano un grafico che rappresenta l’inizio, la propagazione, la stabilizzazione e la lisi del coagulo. Poiché i test viscoelastici vengono eseguiti su sangue intero, integrano il ruolo degli elementi cellulari e non cellulari nella formazione del coagulo: piastrine, globuli rossi, leucociti e fattori enzimatici della coagulazione. La bassa velocità del flusso in questi strumenti è paragonabile a quella della circolazione venosa. E’ utile per i medici registrare ripetutamente i cambiamenti dinamici dell’emostasi con TEG o ROTEM per distinguere una causa chirurgica del sanguinamento da una coagulopatia acquisita/congenita, per diagnosticare il tipo di alterazione della coagulazione, inclusa l’emofilia, e infine per valutare l’approccio terapeutico emostatico più appropriato.
In particolare per le persone con emofilia grave è stato dimostrato che i test viscoelastici aiutano a differenziare il fenotipo clinico. Infatti, è stato dimostrato che i pazienti con un fenotipo lieve e nessuna “articolazione bersaglio” avevano una migliore formazione dei coaguli e una generazione più elevata di trombina. È stato osservato che circa il 10-15% dei pazienti con emofilia A grave presenta un fenotipo clinico lieve e, al contrario, i pazienti con emofilia lieve possono manifestare emorragie gravi. Inoltre, un altro aspetto della determinazione del fenotipo consiste nel differenziare gli emofilici gravi con e senza inibitori, a causa dell’insufficiente valutazione del livello del fattore della coagulazione al di sotto dell’1%.
Questa tecnica può indurre un cambiamento nella gestione clinica delle gravi emorragie, riducendo i rischi legati alla trasfusione, migliorando la salute dei pazienti e ottimizzando l’utilizzo delle risorse sanitarie.
TEG e ROTEM, da soli o associati ad altri test rapidi, come il PFA-100TM, sono utili per guidare la terapia emostatica con agenti emostatici per carenze specifiche. Questa strategia potrebbe essere in grado di ridurre la quantità totale dei preparati somministrati ai pazienti in caso di chirurgia o trauma rispetto alla politica empirica infusionale.
Salinas et al. hanno dimostrato la capacità della tromboelastografia attivata dal caolino di distinguere tra emofilia A grave con e senza inibitore. Una relazione di Chitlur et al. ha dimostrato che i pazienti con un fenotipo lieve e nessuna “articolazione bersaglio” avevano una migliore formazione del coagulo e una più alta generazione di trombina con TEG® 5000 rispetto a quelli con un fenotipo più grave e “articolazioni bersaglio”. Allo stesso modo è stata riscontrata l’utilità del ROTEM nei pazienti con emofilia A lieve, caratterizzata da mutazioni di F8 R1781H e T677I, con discrepanza tra fenotipo e gravità clinica.
Tuttavia, mentre queste osservazioni incoraggiano l’uso della tromboelastografia nell’emofilia, altre si sono rivelate contraddittorie.
Considerando la profilassi nell’emofilia, questa mira ad essere individualizzata per ciascun paziente. Con i prodotti più recenti ad emivita prolungata, i regimi di profilassi sono personalizzati per consentire ai pazienti di praticare sport e altre attività fisiche. La tromboelastografia durante la profilassi è in grado di identificare i pazienti che necessitano di tempi e dosaggi differenti dei concentrati della coagulazione. Ulteriori studi prospettici sono necessari per determinare se TEG e ROTEM possono contribuire ad individualizzare i regimi di profilassi con FVIII.
Agenti bypassanti, come il fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa) e il concentrato del complesso protrombinico attivato (aPCC), hanno successo nel controllare episodi emorragici in pazienti con inibitore. Tuttavia, questi importanti prodotti emostatici sono penalizzati dalla mancanza di test di laboratorio per valutare un dosaggio adeguato e la risposta terapeutica. Molti studi “in vitro” e “in vivo” hanno dimostrato che le metodiche TEG/ROTEM sembrano essere utili per monitorare l’efficacia e la risposta clinica agli agenti bypassanti nei pazienti con emofilia A con inibitori.
La gestione degli emofilici con inibitore che utilizzano agenti bypassanti in situazioni chirurgiche è particolarmente esigente e oggetto di sfida. È stato riportato che i test della generazione della trombina sono utili per il monitoraggio degli agenti bypassanti negli emofilici A con inibitore nel periodo perioperatorio (Dargaud et al, 2005, 2010). Tuttavia questi test sono complicati e difficilmente disponibili.
Recentemente è stato descritto un protocollo di monitoraggio sistematico con ROTEM per valutare la scelta e l’efficacia degli agenti bypassanti nel periodo perioperatorio (Furukawa et al, 2015). I parametri ROTEM sono migliorati raggiungendo quasi i livelli normali dopo il trattamento con rFVIIa.
Anche se l’aPCC ha prodotto un marcato miglioramento dei dati “in vitro”, questo sembra essere meno evidente nell’impostazione preoperatoria e perioperatoria. Alla luce di questi risultati ROTEM offre una promettente strategia per monitorare gli agenti bypassanti nell’emofilia A con l’inibitore nel periodo perioperatorio.
Attualmente farmaci emostatici con nuove modalità di azione e di somministrazione, come l’anticorpo bispecifico mimetico del FVIII: emicizumab (Kitazawa et al, 2012), un anticorpo interferente con lo siRNA nel processo di produzione epatica dell’antitrombina: fitusiran (Sehgal et al, 2015) e un anticorpo contro l’inibitore del Fattore Tessutale (TFPI): concizumab (Chowdary et al, 2015) rappresentano un’alternativa alla terapia sostitutiva tradizionale negli emofilici con inibitore. Tuttavia una limitazione di questi nuovi prodotti è l’incapacità di misurare gli effetti emostatici in modo accurato e semplice.
Un recente studio su emicizumab ha dimostrato che il ROTEM dovrebbe essere utile per il monitoraggio emostatico di questo trattamento (Yada et al, 2015b). Questi risultati indicano che sono necessari ulteriori studi con TEG/ROTEM per determinare gli effetti di nuovi agenti.
Gli inibitori acquisiti contro il FVIII (emofilia acquisita) causano una malattia autoimmune che colpisce principalmente gli individui più anziani e le giovani donne durante la gravidanza o il periodo periparto/postparto. La metà dei casi è idiopatica e il sanguinamento è di solito spontaneo, ma può rivelarsi ad alto rischio per la vita. Il trattamento del sanguinamento consiste nell’uso degli agenti bypassanti o del FVIII porcino ricombinante. Anche in questo caso, osservazioni preliminari hanno dimostrato che i test viscoelastici possono rappresentare un’opportunità utile.
In conclusione, i test convenzionali della coagulazione basati sul laboratorio hanno un ruolo limitato, specialmente nella gestione precoce dei disturbi emorragici acuti, come l’emofilia grave. La tecnologia TEG/ROTEM offre un monitoraggio e un’analisi rapida, in tempo reale, delle proprietà viscoelastiche della formazione del coagulo e della sua dissoluzione nel sangue intero. Gli analizzatori sono prontamente adattabili come test nei POC. Sono comunque necessari ulteriori studi per determinare meglio la riproducibilità e la sensibilità di questi test.
Letture suggerite
Keiji Nogami. The utility of thromboelastography in inherited and acquired bleeding disorders. Br J Haematol. 2016 Aug;174(4):503-14
Wikkelsø A, Wetterslev J, Møller AM, Afshari A. Thromboelastography (TEG) or thromboelastometry (ROTEM) to monitor haemostatic treatment versus usual care in adults or children with bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Aug 22;(8):CD007871.